2012年諾貝爾生理醫學獎得主之一 山中 伸弥 (Shinya Yamanaka)的學思歷程
台大Yu-Wei Wu 的聽講心得；
山中 伸弥 (Shinya Yamanaka)
時間：2010.9.9
地點：日本理化學研究所腦科學中心 (RIKEN Brain Science Institute)
今天又聽了一個演講，是iPS cell的發明者 Shinya Yamanaka(山中 伸弥)；大概在不久的將來會得諾貝爾獎。
iPS cell (induced Pluripotency Stem Cell)就是有點像stem cell一樣，但是是從已分化的細胞，讓他們表現某幾個transcription factor轉變成的。因為聽眾不少是年輕的scientist，所以他主要在講他的學思經歷，述說自己是如何走到現在這個地方。
他從念博士班的第一個實驗說起，他念大阪市立大學藥學所，指導教授要他做一個實驗去驗證教授自己的一個假設，要他加了一個抑制劑，看能不能抑制某個藥物的藥效，結果他不但沒有看到抑制的效果，抑制劑反而增強了藥效好幾倍；老闆很失望，但是他卻非常地興奮，所以他得到了三個結論：
1. Science is unpredictable.
2. Never trust your boss's hypothesis.
3. Don't first try the experiment in human. :)
關於第二點，真的是心有戚戚焉。
之後他覺得藥理實在是不能100%專一，也不100%有效，所以他博士後就就跑到舊金山的Gladstone Institute去學做transgenic和KO mice，因為這個研究所是專門做心血管方面的研究，老闆要他做一個跟心血管有關的基因的transgenic mice，看看過量表現這個基因對心血管系統的影響，努力了幾個月，終於做出來了。有一天養老鼠的工作人員就告訴他，他的mice懷孕了；他想說這有什麼好奇怪的，但是工作人員說不只母的，公的也懷孕了XD，於是他就把這些公老鼠解剖，發現了其實是這老鼠得了肝腫瘤，所以其實那個過量表現那個gene會導致癌症，於是他又學到了三件事：
1. Science is unpredictable.
2. Never trust your boss's hypothesis.
3. Don't first try the experiment in human. :)
於是他就很好奇這個基因到底做了什麼事，不過這個研究所不做肝臟，所以他費了很大的力氣才說服老闆讓他繼續做下去，他發現了這個基因會induce NAT-1這個gene的表現，又發現這個NAT-1是embryonic stem cell (ES cell)維持未分化狀態的一個重要因子，這是為什麼他會開始進入這個領域。
接下來他老婆受不了美國的生活，拋棄他帶著女兒回到日本；他老闆知道後就非常開心，因為他就可以花更多時間在實驗室裡XD。結果不到幾個月他就受不了寂寞，只好也回日本，老闆很好心地讓他把NAT-1 transgenic mice帶回日本，繼續他ES cell的研究。但是回日本後沒多久，他就生了一種叫做PAD的精神疾病，幾乎快要沒辦法繼續當scientist，這個病的全名是Post America Depression XDD，因為當時日本人很封閉(現在也還是XD)，他上頭的人都覺得做ES cell沒前途，要他去做跟疾病有關的研究，這樣才有錢途。
後來兩件事救了他，第一是1998年human ES cell被發現了，而且的確看似很有錢途，所以大家開始重視ES cell的研究。第二是他在2000年到了奈良的Nara Institute of Science and Technology，得以成立自己的實驗室。
這時候大家都在做如何把ES cell分化成不同種的細胞，他覺得這個主題太過於競爭，所以就想說：如果是倒過來，想辦法讓已分化的細胞，變回多功能的幹細胞，那就可以用自己表皮的細胞，做出一樣遺傳背景的幹細胞，而且跟ES cell比較起來，沒有醫學倫理上的問題，會有非常大的潛力，只是要達到這個目標，可能需要花上十到二十年。然後他就用這個想法去吸引學生到他的實驗室，果然成功吸引很多人進了他實驗室，但是他說："我沒有跟他們說要十到二十年這件事" XDD
當然他的學生們就努力找出ES cell維持未分化狀態所需要表現的基因，經過很多學生加上很多年的研究，零零總總發現了24個；於是他就做了其中一個Fbx15 KO mice。
===
這裡他說了一個插曲，就是此時所上升他為副教授，但是他要成立一個動物中心，幫其他五個實驗室做KO mice，這算是一個利益交換 XD，但是他說其實在美國的時候，很多步驟都是technician做的， 他根本沒有信心自己可以做KO mice，他說："你知道，應徵工作的時候當然要說你會" XDD
===
結果發現這個老鼠 完全正常
這個老鼠的ES cell 完全正常
如果把ES cell的 Fbx15 KO掉 還是正常
唯一變不正常的就他的學生XD，做這個實驗的學生變得非常沮喪。所以其實打算關掉這個mice line。
但是因為這是他實驗室做出的第一隻KO mice，為了這個神聖的原因就一直養著，直到有一天他想到，他們KO-out Fbx15時順便KO-in進去Neo這個基因，表現這個Neo基因的細胞就會對一種G418的抗生素免疫，所以只要是未分化的ES cell就會表現Neo (本來應該表現Fbx15)，就會對G418免疫，而分化的細胞沒有Neo，就會被G418殺死，也就是說他們可以利用這隻老鼠已分化的細胞和G418看他經過某些處理後，是不是變回ES cell的狀態 (哇！一個沒有phenotype的KO老鼠，突然變成了天才的創意阿~ Science is unpredictable!)
所以他的另一個學生(之前那個受不了就沒有繼續待在這個實驗室了)，就把之前說的24種基因一個一個transfect到這個細胞裡， 結果全部都失敗，沒辦法讓他變回ES cell。於是學生就說：那我們把24種全部混在一起transfect，雖然他內心中覺得："怎麼可能有細胞可以同時接受24種外來基因，這個實驗應該只是浪費時間和資源"，但是他說："我現在對我自己感到驕傲，因為我並沒有阻止他"，結果這個學生就成功將fibroblast轉變成ES cell-like的細胞，
他們叫它做 "iPS cell"
後來他們才在24種裏找出了其中三種，用這三種就足以做出iPS cell。
===
會議後的小餐會，一群學生就圍著他問問題；他本身是大阪人，非常的有大阪人式的幽默 XD，所以除了一些科學問題，大家還做了一些天馬行空的討論。他說非常多的物種都可以用已分化的細胞做出iPS cell，除了人、猴子、老鼠、昆蟲，還包含了大熊貓，然後利用這個細胞又可以讓它們轉變成肌肉細胞。結果就有一個postdoc就有個想法，如果人造肌肉變得很容易的話，也許可以用在一些機械上，然後又提出獨角仙的肌肉細胞非常特別，收縮的強度及持久度都比其他物種的厲害許多倍；因為我身上穿著剛好是福音戰士的t-shirt，我就說：”那我們以後可以一起來做"初號機" XD”。搞不好真的有可能喔!
因為演講中他一直拿他頭髮越來越少的事開玩笑，我就問他說，有沒有人用iPS cell來做頭皮組織；他就說："喔！有阿！不過你看我(指著自己的頭頂)，就知道他們還沒有成功" XDDD
"你知道 這是我所有研究中最關心的一個了!"
資訊來源: http://www.facebook.com/notes/yu-wei-wu/2012%E5%B9%B4%E8%AB%BE%E8%B2%9D%E7%88%BE%E7%94%9F%E7%90%86%E9%86%AB%E5%AD%B8%E7%8D%8E%E5%BE%97%E4%B8%BB%E4%B9%8B%E4%B8%80-%E5%B1%B1%E4%B8%AD-%E4%BC%B8%E5%BC%A5-shinya-yamanaka%E7%9A%84%E5%AD%B8%E6%80%9D%E6%AD%B7%E7%A8%8B/10151036661941594
山中 伸弥 (Shinya Yamanaka)
時間：2010.9.9
地點：日本理化學研究所腦科學中心 (RIKEN Brain Science Institute)
今天又聽了一個演講，是iPS cell的發明者 Shinya Yamanaka(山中 伸弥)；大概在不久的將來會得諾貝爾獎。
iPS cell (induced Pluripotency Stem Cell)就是有點像stem cell一樣，但是是從已分化的細胞，讓他們表現某幾個transcription factor轉變成的。因為聽眾不少是年輕的scientist，所以他主要在講他的學思經歷，述說自己是如何走到現在這個地方。
他從念博士班的第一個實驗說起，他念大阪市立大學藥學所，指導教授要他做一個實驗去驗證教授自己的一個假設，要他加了一個抑制劑，看能不能抑制某個藥物的藥效，結果他不但沒有看到抑制的效果，抑制劑反而增強了藥效好幾倍；老闆很失望，但是他卻非常地興奮，所以他得到了三個結論：
1. Science is unpredictable.
2. Never trust your boss's hypothesis.
3. Don't first try the experiment in human. :)
關於第二點，真的是心有戚戚焉。
之後他覺得藥理實在是不能100%專一，也不100%有效，所以他博士後就就跑到舊金山的Gladstone Institute去學做transgenic和KO mice，因為這個研究所是專門做心血管方面的研究，老闆要他做一個跟心血管有關的基因的transgenic mice，看看過量表現這個基因對心血管系統的影響，努力了幾個月，終於做出來了。有一天養老鼠的工作人員就告訴他，他的mice懷孕了；他想說這有什麼好奇怪的，但是工作人員說不只母的，公的也懷孕了XD，於是他就把這些公老鼠解剖，發現了其實是這老鼠得了肝腫瘤，所以其實那個過量表現那個gene會導致癌症，於是他又學到了三件事：
1. Science is unpredictable.
2. Never trust your boss's hypothesis.
3. Don't first try the experiment in human. :)
於是他就很好奇這個基因到底做了什麼事，不過這個研究所不做肝臟，所以他費了很大的力氣才說服老闆讓他繼續做下去，他發現了這個基因會induce NAT-1這個gene的表現，又發現這個NAT-1是embryonic stem cell (ES cell)維持未分化狀態的一個重要因子，這是為什麼他會開始進入這個領域。
接下來他老婆受不了美國的生活，拋棄他帶著女兒回到日本；他老闆知道後就非常開心，因為他就可以花更多時間在實驗室裡XD。結果不到幾個月他就受不了寂寞，只好也回日本，老闆很好心地讓他把NAT-1 transgenic mice帶回日本，繼續他ES cell的研究。但是回日本後沒多久，他就生了一種叫做PAD的精神疾病，幾乎快要沒辦法繼續當scientist，這個病的全名是Post America Depression XDD，因為當時日本人很封閉(現在也還是XD)，他上頭的人都覺得做ES cell沒前途，要他去做跟疾病有關的研究，這樣才有錢途。
後來兩件事救了他，第一是1998年human ES cell被發現了，而且的確看似很有錢途，所以大家開始重視ES cell的研究。第二是他在2000年到了奈良的Nara Institute of Science and Technology，得以成立自己的實驗室。
這時候大家都在做如何把ES cell分化成不同種的細胞，他覺得這個主題太過於競爭，所以就想說：如果是倒過來，想辦法讓已分化的細胞，變回多功能的幹細胞，那就可以用自己表皮的細胞，做出一樣遺傳背景的幹細胞，而且跟ES cell比較起來，沒有醫學倫理上的問題，會有非常大的潛力，只是要達到這個目標，可能需要花上十到二十年。然後他就用這個想法去吸引學生到他的實驗室，果然成功吸引很多人進了他實驗室，但是他說："我沒有跟他們說要十到二十年這件事" XDD
當然他的學生們就努力找出ES cell維持未分化狀態所需要表現的基因，經過很多學生加上很多年的研究，零零總總發現了24個；於是他就做了其中一個Fbx15 KO mice。
===
這裡他說了一個插曲，就是此時所上升他為副教授，但是他要成立一個動物中心，幫其他五個實驗室做KO mice，這算是一個利益交換 XD，但是他說其實在美國的時候，很多步驟都是technician做的， 他根本沒有信心自己可以做KO mice，他說："你知道，應徵工作的時候當然要說你會" XDD
===
結果發現這個老鼠 完全正常
這個老鼠的ES cell 完全正常
如果把ES cell的 Fbx15 KO掉 還是正常
唯一變不正常的就他的學生XD，做這個實驗的學生變得非常沮喪。所以其實打算關掉這個mice line。
但是因為這是他實驗室做出的第一隻KO mice，為了這個神聖的原因就一直養著，直到有一天他想到，他們KO-out Fbx15時順便KO-in進去Neo這個基因，表現這個Neo基因的細胞就會對一種G418的抗生素免疫，所以只要是未分化的ES cell就會表現Neo (本來應該表現Fbx15)，就會對G418免疫，而分化的細胞沒有Neo，就會被G418殺死，也就是說他們可以利用這隻老鼠已分化的細胞和G418看他經過某些處理後，是不是變回ES cell的狀態 (哇！一個沒有phenotype的KO老鼠，突然變成了天才的創意阿~ Science is unpredictable!)
所以他的另一個學生(之前那個受不了就沒有繼續待在這個實驗室了)，就把之前說的24種基因一個一個transfect到這個細胞裡， 結果全部都失敗，沒辦法讓他變回ES cell。於是學生就說：那我們把24種全部混在一起transfect，雖然他內心中覺得："怎麼可能有細胞可以同時接受24種外來基因，這個實驗應該只是浪費時間和資源"，但是他說："我現在對我自己感到驕傲，因為我並沒有阻止他"，結果這個學生就成功將fibroblast轉變成ES cell-like的細胞，
他們叫它做 "iPS cell"
後來他們才在24種裏找出了其中三種，用這三種就足以做出iPS cell。
===
會議後的小餐會，一群學生就圍著他問問題；他本身是大阪人，非常的有大阪人式的幽默 XD，所以除了一些科學問題，大家還做了一些天馬行空的討論。他說非常多的物種都可以用已分化的細胞做出iPS cell，除了人、猴子、老鼠、昆蟲，還包含了大熊貓，然後利用這個細胞又可以讓它們轉變成肌肉細胞。結果就有一個postdoc就有個想法，如果人造肌肉變得很容易的話，也許可以用在一些機械上，然後又提出獨角仙的肌肉細胞非常特別，收縮的強度及持久度都比其他物種的厲害許多倍；因為我身上穿著剛好是福音戰士的t-shirt，我就說：”那我們以後可以一起來做"初號機" XD”。搞不好真的有可能喔!
因為演講中他一直拿他頭髮越來越少的事開玩笑，我就問他說，有沒有人用iPS cell來做頭皮組織；他就說："喔！有阿！不過你看我(指著自己的頭頂)，就知道他們還沒有成功" XDDD
"你知道 這是我所有研究中最關心的一個了!"
資訊來源: http://www.facebook.com/notes/yu-wei-wu/2012%E5%B9%B4%E8%AB%BE%E8%B2%9D%E7%88%BE%E7%94%9F%E7%90%86%E9%86%AB%E5%AD%B8%E7%8D%8E%E5%BE%97%E4%B8%BB%E4%B9%8B%E4%B8%80-%E5%B1%B1%E4%B8%AD-%E4%BC%B8%E5%BC%A5-shinya-yamanaka%E7%9A%84%E5%AD%B8%E6%80%9D%E6%AD%B7%E7%A8%8B/10151036661941594
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